神经保护药物治疗急性脊髓损伤的研究进展
蒋娜娜 康新 王文学
作者单位：蚌埠医学院附属连云港东方医院，江苏连云港，222042（蒋娜娜）；连云港市东方医院神经外科，江苏连云港，222042（康新，王文学）
通信作者：王文学，Email:wangwenxue131@sina.com
随着人类社会和经济活动的发展，脊髓损伤（Spinal cord injury，SCI）的发生率呈现了逐年上升的趋势。SCI在给患者带来严重的身体伤害和心理伤害的同时，也造成了巨大的社会负担。因此，关于以预防、治疗和康复为主体的SCI的相关性研究已经成为当今医学界的一大课题。在SCI的急性期，为了保护尚未完全损伤的脊髓，有必要在伤后早期采取合理有效的神经保护措施，从而在一定程度上促进脊髓神经功能的恢复。本文简要对SCI药物在神经保护及治疗方面的研究进展进行综述。
一、急性SCI的病理生理过程
1.SCI的病因有：（1）创伤：主要由脊柱骨折脱位引起的直接压迫、脊髓贯通伤及切割伤引起的脊髓出血、断裂等，其中，交通事故以46.9%的比例位居榜首，其次是坠落、砸伤、挤压等因素，约占33.1%。（2）非创伤性因素包括：脊椎的退行性改变、脊柱或椎管内的肿瘤、脊柱的结核病变、脊柱的血管性疾患等。另外值得重视的是，很多SCI患者往往由于急救搬运措施不当而加重，甚至于由不完全损伤发展成完全损伤，这一点应当引起重视。
2.急性SCI的机制：主要包括原发性损伤和继发性损伤。原发性损伤由机械损伤而导致的初次损伤，其损伤是由即刻的、机械性挫伤或压迫而导致的，这种损伤常常是局部的、不完全性的；继发性损伤是指在原发性损伤的基础上，机体随后启动一系列反应机制（自由基损伤、细胞凋亡、炎性反应等）而引起组织内部发生病理、生化、解剖等变化，使组织结构进一步破坏，功能进一步丧失的二次损害[1]，这种发生在脊髓中心部位大面积出血性坏死的自毁现象，是SCI后二次损害重要的病理过程。SCI的不可逆损伤多是由继发性损伤所引起的[2]，所以如何减轻并逆转继发性损害一直是近年来的研究热点。
二、急性SCI的相关神经保护药物
1.糖皮质激素：糖皮质激素现已被证实是治疗急性SCI的有效药物，甲基强的松龙（Methylprednisolone，MP）作为其代表药物现已备受关注。早期大剂量MP通过抑制炎性因子以及一氧化氮合成酶的产生、减轻组织水肿、抑制氧自由基脂质过氧化反应、维持血浆中糖和电解质平衡、兴奋氨基酸活性以及改善微循环等作用，从而减少SCI后的二次损害，故被认为是治疗SCI的标准方案。MP作为第一个被临床研究证明治疗SCI有效的药物制剂，现在在临床上已广泛使用，很大程度上得益于美国急性脊髓损伤研究会（NASCIS）的3个大型前瞻性随机双盲多中心临床试验[3]。但值得注意的是，赵永青等[4]在研究中发现，早期使用MP会加剧脊髓神经元的死亡，并通过病理形态学研究发现，MP对由继发性损害引起的组织结构破坏无明显改善作用，但后期却能增加正常神经元数量。
2.神经节苷脂（Ganglioside，GM-1）：继MP之后，GM-1是被国际多中心临床试验观察证实的对SCI有治疗作用的另一种药物。研究人员已通过多项动物和临床试验证明GM-1能够促进SCI后神经功能的恢复[5]，并且GM-1在促进轴突再生的同时，具有疗效好、不良反应少、安全等优点。但目前也有临床回顾性研究结果显示，应用GM-1并不能有效地促进脊髓功能的恢复[6]，关于其具体原因还有待进一步研究。
3.神经营养因子：神经营养因子是一种对神经元的发育、存活和凋亡都起重要作用的蛋白质，其主要成员包括神经生长因子（Nerve growth factor，NGF）、脑源性营养因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、神经营养因子3（Neurotrophic factor 3，NT-3）、神经营养因子4（Neurotrophic factor 4，NT-4）。有学者在对SCI大鼠的研究中发现，电针刺激能促进损伤脊髓内源性神经营养因子的表达，对损伤后神经功能的恢复具有良好的促进作用[7]。张洁元等[8]的研究表明，嗅鞘细胞移植可增加损伤脊髓NGF的表达，进一步促进损伤脊髓神经功能的修复。神经营养因子对SCI的治疗效果是肯定的，但单独使用却无法完成神经通路的重建，并且由于其半衰期短，难以通过血/硬脊膜屏障，限制了神经营养因子的使用[9]。 4.促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）：EPO是一种糖蛋白质激素，一直被用于治疗多种因素引起的贫血性疾病，近年来有新的研究发现，EPO在中枢神经系统中作为新的神经递质，同时具有改善大脑供血、供氧、调节神经系统发育、营养神经等作用。张振东等[10]在研究中发现，早期注射外源性EPO对SCI后引发的神经功能损伤和二次损伤都具有保护作用，其机制可能与EPO能增加对NT-3和NGF的表达相关。而郭卫春等[11]则发现，EPO能通过促进基质细胞衍生因子-1/趋化因子受体4（Stromal cell derived factor -1/Chemokine receptor 4，SDF-1/CXCR4）轴的表达，并诱导骨髓间充质干细胞（Bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）向损伤部位迁移，从而保护受损脊髓的神经功能。
5.氢气和硫化氢（H2S）：2007年国际上首次公布呼吸2%的氢气可以治疗脑缺血-再灌注损伤，并分别从动物模型、各种细胞学、化学反应等层面，证明氢气具有选择性与毒性自由基直接反应，从而达到抗氧化损伤的目的[12]。氢气抗氧化效应的发现使人们意识到氢气可能对治疗炎性反应具有潜在的应用价值，近年来国外大量研究报道发现，呼吸氢气或注射富氢生理盐水在小肠、心脏、肝脏的缺血等研究中均具有抗炎作用。2008年，Cai等[13]通过不同的脑缺血模型，证实呼吸氢气对新生儿脑缺血具有治疗作用，Nagata等[14]则延伸这一观点，由缺血-再灌注向应激后损伤进一步拓展发现，氢可以改善认知功能、促进神经再生，同时也为其他神经系统疾病预防性治疗提供了新的思路。2010年Chen等[15]研究发现，富氢生理盐水通过降低氧化应激反应，增强SCI后BDNF基因转录，促进轴突髓鞘的再生，从而改善损伤脊髓的神经功能，这也是国际上首次关于氢气在治疗SCI中的有效报道。有关H2S在急性SCI中潜在的应用价值也在不断的被发现报道，Campolo等[16]发现H2S具有很强的内源性抗炎和神经保护作用，此外，ATB-346（释放H2S的萘普生衍生物）具有减轻继发性损害的功能。2015年，Lei等[17]通过对大鼠脊髓缺血-再灌注损伤模型研究发现，H2S能减少脊髓梗死区面积，改进大鼠损伤后的运动功能。
6.性激素：有国外报道认为，在神经损伤后，由于性别不同而导致的神经功能恢复也存在明显的差异，由此揭开了性激素在神经保护方面的研究价值。2009年，Herson等[18]在对卒中及创伤性脑损伤的研究中发现，孕激素在治疗创伤性脑损伤时具有减轻细胞水肿、改善血-脑屏障的功能。随着研究的不断深入，研究人员发现雌激素对SCI也具有潜在的治疗作用。2010年，Samantaray等[19]发现，低剂量的雌激素对SCI后大鼠的神经功能具有保护作用。同年，Sribnick等[20]发现雌激素在治疗SCI的过程中，通过降低环氧合酶2活性、阻断核因子-kB易位、减少神经元死亡等途径，能够改善SCI后大鼠的运动功能。2015年，Gurer等[21]发现，睾酮对脊髓缺血-再灌注损伤也具有神经保护作用。
7.阿片受体拮抗剂：在20世纪80年代，有关非特异性阿片受体拮抗剂纳洛酮在抗脊髓休克和改善脊髓血流量方面做了大量的报道。近年来，随着研究的不断开展，有关纳洛酮在改善损伤脊髓的神经功能方面出现了很多争议，特别是在美国急性脊髓损伤研究会对纳洛酮做了无潜在的治疗效果报道后[22-23]。但2015年，Michael等[23]在对美国多中心临床试验重新研究后发现，纳洛酮对创伤性脑损伤可能具有神经保护功能，但对SCI后神经功能的保护微不足道，究其原因可能与μ型阿片受体的（MOR）基因表达有关。有关纳洛酮在治疗神经性疼痛方面的研究在不断深入，Lantero等[24]在研究时发现，内源性阿片系统通过对转化生长因子β（TGF-β）信号转导的调节，提高了外源性和内源性阿片类药物在病理性疼痛条件下的镇痛效果。
8.半乳糖凝集素1（Galectin-1，Gal-1）：Gal-1作为一种内源性糖结合蛋白，在促进周围神经再生、免疫调节、抗细胞凋亡方面已有大量的报道[25-26]。在近年来的研究中发现，Gal-1在SCI后具有促进神经细胞增殖、分化以及轴突再生等作用。Han等[27]发现，在成人脊髓鞘内注射重组Gal-1能促进细胞分裂和星形胶质细胞反应性增生，并协同反应性星形胶质细胞对受损神经产生保护作用。Quintá等[28]则发现，SCI后Gal-1能通过损伤神经元糖依赖性机制，选择性地绑定到神经纤毛蛋白-1/神经丛蛋白A4 (Neuropilin-1/ Plexin A4，NRP-1/PlexinA4)受体复合体，中断信号素3A（Semaphorin 3A ，Sema3A）通路并促进轴突再生和功能恢复；同时研究结果还表明，Gal-1的神经保护作用和其以二聚体的形式存在有着密切的关系。
9.吡格列酮：吡格列酮是过氧化物酶体增殖物激活受体γ (Peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ)激动剂，PPAR是核激素受体大家族的一部分，激活并调节基因的表达。罗格列酮和吡格列酮在临床常用于治疗Ⅱ型糖尿病，由于其抗炎、神经保护及抗肿瘤等特性，近十年已有多项SCI模型实验研究来测试吡格列酮对SCI的神经保护作用。Park等[29] 发现，SCI后6 h，吡格列酮能显著减少对炎症细胞因子（白细胞介素6、白细胞介素1β、单核细胞趋化蛋白-1及细胞间粘附分子-1）的诱导，还能显著增强诱导热休克蛋白（Heat shock proteins,HSPs）和抗氧化酶的神经保护作用。
10.其他药物：以非入侵的手段治疗SCI越来越受到重视，其中以药物治疗为代表，药物的种类也越来越多，如百里醌（Thymoquinone,TQ），一种从黑种草种子中提取的具有很强的抗氧化、抗炎和抗细胞凋亡的挥发油，Gökce等[30]采用SCI后缺血-再灌注模型研究发现，TQ可以通过降低氧化物（丙二醛和一氧化氮）和抑制炎性因子细胞因子（肿瘤坏死因子α和白细胞介素1）的产生，提高抗氧化物酶（超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶）的活性，以及减少运动神经元凋亡，从而达到保护受损脊髓神经功能的目的。Tzekou等[31]在研究中发现，静脉注射免疫球蛋白G，可以有效改善损伤脊髓的神经功能。有关米诺环素在治疗SCI方面的研究也已有报道，Festoff等[32]的研究结果显示，米诺环素能抑制肿瘤坏死因子α及Caspase-3 mRNA的表达；而Yune [33]则发现，米诺环素能通过小胶质细胞产生神经生长因子前体（proNGF）抑制少突胶质细胞的凋亡。镁是多种酶的激活剂，也是组成DNA、RNA及核糖体大分子结构所必需的元素，同时也是维持正常神经功能和肌肉的重要元素，Ozdemir等[34]采用家兔SCI模型研究发现，硫酸镁可以抑制SCI组织中丙二醛的升高并使乳酸维持在正常水平。多项动物实验表明，利鲁唑在改善SCI后的痉挛方面有效[35-36]。值得注意的是，口服利鲁唑治疗急性SCI的临床试验正在实施并通过了北美临床试验网络注册（NCT01597518）。聚乙二醇被认为具有修复受损轴突神经功能的作用，Baptiste等[37] 在大鼠急性SCI模型研究中发现，聚乙二醇具有减少神经微丝蛋白的降解和细胞凋亡的功能。Pannu等[38]发现，阿托伐他汀能够减少炎性细胞因子的表达，增加对组织的保护，降低Rho激酶的活性和胶质纤维酸性蛋白的表达，减少细胞凋亡。肌苷是一种核苷，其潜在的SCI治疗作用首先由Benowitz等[39]发现，在延髓局部注射肌苷可以促进运动皮层的皮质脊髓轴突生长。
三、药物的联合治疗关于SCI药物的联合治疗，临床研究已经取得良好成果。翟宏伟等[40]对住院的62例SCI患者采用双盲法进行研究，发现GM-1联合NGF比单独使用GM-1具有优势，联合应用药物对SCI后生活自理能力恢复具有明显的促进作用。MP联合GM-1治疗急性SCI有效的研究国内外均有报道[41-42]，国内学者通过相关项目的评定不仅证实这一研究结果，而且还发现联合应用药物后不良反应的发生率没有增加[42]。Aminmansour等[43]对64例急性SCI患者的研究发现，在所有患者使用MP的基础上，联合肌肉注射孕酮及口服维生素D组较安慰剂组更能较好地促进神经功能的恢复。关于EPO联合MP治疗SCI有效也已被证实[44]。四、急性SCI的神经保护治疗的展望早期通过手术解除脊髓压迫、早期药物治疗、及时对脊髓损伤的恢复进行合理的评价、重视脊髓损伤后的康复治疗及预防和处理脊髓损伤后的各种并发症，是脊髓损伤研究领域的共识[45]。全身亚低温治疗也被认为对急性SCI的神经保护有效[46]。其他的生物治疗比如基因治疗、干细胞移植等方面的研究也在大量开展[47]。随着临床研究的不断深入、新技术的引进及新方法的诞生给我们提供了更多的选择。如何在众多的新方法、新技术中选择最佳治疗方案，也将是今后我们面临的难题和亟待解决的课题。
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